Cientistas questionam em carta aberta o estudo sobre cloroquina da ‘Lancet’

Os signatários mostram preocupação com a análise estatística e integridade dos dados utilizados na pesquisa publicada na última sexta-feira, 22

A recente matéria de Oeste mostrou algumas incongruências na pesquisa publicada pela revista The Lancet na última sexta-feira, 22. Realizado com mais de 96 mil pacientes internados pela covid-19, o estudo compara a evolução dos pacientes que receberam tratamento com hidroxicloroquina, cloroquina, combinados ou não com antibióticos, e dos que não receberam a medicação.

Pesquisadores da área médica de vários países publicaram uma carta aberta à revista científica The Lancet e a Mehra, autor do estudo publicado, mostrando “preocupação” com a metodologia utilizada, com a análise estatística e integridade dos dados da pesquisa.

Os signatários desta carta aberta somam mais de 100 nomes e incluem médicos e pesquisadores de todo o mundo, de Harvard ao Imperial College London.

O impacto deste trabalho “levou muitos pesquisadores ao redor do mundo a examinar minuciosamente a publicação”, a cargo da Surgisphere, uma empresa de análise de dados de saúde com sede nos Estados Unidos, escreveram os autores da carta aberta divulgada na quarta-feira 27.

Só para entender o grau de repercussão na prática e pesquisa em saúde pública, por causa da divulgação do estudo no último dia 22, a Organização Mundial da Saúde (OMS) decidiu suspender temporariamente os ensaios clínicos com hidroxicloroquina em vários países, muito embora a pesquisa não tenha cumprido os protocolos de modo a atingir o padrão-ouro em ciência.

Leia a carta aberta:

Carta aberta para MR Mehra, SS Desai, F Ruschitzka, e AN Patel, autores de “Hidroxicloroquina ou cloroquina com ou sem macrolídeo para tratamento de COVID- 19: uma análise de registro multinacional”. Lancet. 2020 maio 22:S0140-6736(20)31180-6. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31180-6. PMID: 32450107

e a Richard Horton (editor do The Lancet).

Preocupações com a análise estatística e integridade dos dados

O estudo retrospectivo observacional de 96.032 pacientes internados com COVID-19 de seis continentes relatou aumento substancial da mortalidade (~30% de excesso de mortes) e ocorrência de arritmias cardíacas associadas ao uso das drogas 4-aminoquinolina hidroxicloroquina e cloroquina. Estes resultados têm tido um impacto considerável na prática e pesquisa em saúde pública.

A OMS pausou o recrutamento para o braço de hidroxicloroquina em seu ensaio de SOLIDARIEDADE. O órgão regulador britânico, MHRA, solicitou a pausa temporária do recrutamento em todos os ensaios de hidroxicloroquina no Reino Unido (tratamento e prevenção), e a França mudou sua recomendação nacional para o uso da hidroxicloroquina no tratamento COVID-19 e também suspendeu os ensaios.

As manchetes subsequentes na mídia causaram considerável preocupação aos participantes e pacientes inscritos em ensaios controlados aleatorizados (ECRs) buscando caracterizar os potenciais benefícios e riscos desses medicamentos no tratamento e prevenção de infecções pela COVID-19. Há uma concordância uniforme de que RCTs bem conduzidos são necessários para informar políticas e práticas.

Este impacto tem levado muitos pesquisadores ao redor do mundo a examinar em detalhes a publicação em questão. Esse exame levantou preocupações tanto metodológicas quanto de integridade dos dados. As principais preocupações são listadas a seguir:

1.    Houve ajuste inadequado para confundidores conhecidos e medidos (gravidade da doença, efeitos temporais, efeitos locais, dose utilizada).

2.    Os autores não aderiram às práticas padrão na comunidade de aprendizagem de máquinas e estatística. Eles não divulgaram seu código ou dados. Não há compartilhamento de dados/código e declaração de disponibilidade no artigo. A Lancet esteve entre os muitos signatários da declaração Wellcome sobre compartilhamento de dados para estudos COVID-19.

3.    Não houve revisão ética.

4.    Não houve nenhuma menção aos países ou hospitais que contribuíram para a fonte de dados e não há agradecimentos às suas contribuições. Um pedido aos autores de informações sobre ocentros contribuintes foi negado.

5.    Os dados da Austrália não são compatíveis com os relatórios do governo (demasiados casos para apenas cinco hospitais, mais mortes hospitalares do que as ocorridas em todo o país durante o período do estudo). A Surgisphere (a empresa de dados) afirmou desde então que este foi um erro de classificação de um hospital da Ásia. Isto indica a necessidade de verificação adicional de erros em toda a base de dados.

6.    Dados da África indicam que quase 25% de todos os casos de COVID-19 e 40% de todos os óbitos na continente ocorreu em hospitais associados à Surgispher que possuíam sofisticados registro de dados de pacientes e monitoramento de pacientes capazes de detectar e registrar “não-sustentado” [em pelo menos 6 segs] ou taquicardia ventricular sustentada ou fibrilação ventricular”. Tanto a O número de casos e mortes, e a coleta de dados detalhados, parecem improváveis.

7.     Variâncias reportadas anormalmente pequenas nas variáveis de linha de base, intervenções e resultados entre continentes (Tabela S3).

8.     As doses médias diárias de hidroxicloroquina são 100 mg superiores às recomendações do FDA, enquanto 66% dos dados são de hospitais norte-americanos.

9.    Razões implausíveis de uso da cloroquina para hidroxicloroquina em alguns continentes.

10. Os intervalos apertados de 95% de confiança relatados para os rácios de perigo são improváveis. Por exemplo, para os dados australianos isto precisaria cerca do dobro do número de mortes registradas, como foram relatadas no artigo.

Os dados dos pacientes foram obtidos através de registros eletrônicos de pacientes e são mantidos pela empresa americana Surgisphere. Em resposta a um pedido de dados o Professor Mehra respondeu: “Nossos acordos de compartilhamento de dados com os vários governos, países e hospitais não nos permitem, infelizmente, compartilhar dados.”

Dada a enorme importância e influência destes resultados, acreditamos ser imperativo que assim seja:

1.    A empresa Surgisphere forneça detalhes sobre a proveniência dos dados. No mínimo, isto significa compartilhar os dados agregados dos pacientes no nível hospitalar (para todos os covariáveis e resultados).

2.    A validação independente da análise é realizada por um grupo convocado pela Organização Mundial da Saúde, ou pelo menos uma outra instituição independente e respeitada. Isto implicaria análises adicionais (por exemplo, determinar se existe um efeito dose-efeito) para avaliar a validade das conclusões.

3.    Existe um acesso aberto a todos os acordos de partilha de dados acima referidos para assegurar que, em cada jurisdição, quaisquer dados extraídos da mina foram legal e eticamente recolhidos e os aspectos de privacidade dos pacientes respeitados.

No interesse da transparência, pedimos também à The Lancet que disponibilize abertamente os comentários de revisão por pares que levaram a este manuscrito a ser aceito para publicação.

Esta carta aberta é assinada por clínicos, pesquisadores médicos, estatísticos e especialistas em ética de todo o mundo. A lista completa de signatários e afiliações pode ser encontrada abaixo.

Lista de Signatários

Dr. James Watson (Estatístico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)
Para correspondência: [email protected]

Professora Amanda Adler (Trialist & Clinician, Diretora da Unidade de Ensaios de Diabetes, Reino Unido)
Dr. Ravi Amaravadi (Pesquisador, Universidade da Pensilvânia, EUA)
Dr. Ambrose Agweyu (pesquisador médico, Programa de Pesquisa KEMRI-Wellcome Trust, Quênia)
Professor Michael Avidan (clínico, Universidade de Washington em St Louis, EUA)
Professor Nicholas Anstey (clínico, Menzies School of Health Research, Austrália)
Dr. Yaseen Arabi (clínico, Universidade Rei Saud Bin Abdulaziz de Ciências da Saúde, Arábia Saudita)
Dra. Elizabeth Ashley (Clínica, Diretora da Unidade de Pesquisa do Laos-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome Trust, Laos)
Professor Kevin Baird (Pesquisador, Chefe da Unidade de Pesquisa Clínica Eijkman-Oxford, Indonésia)
Professor François Balloux (Pesquisador, Diretor do Instituto de Genética da UCL, Reino Unido)
Dr. Clifford George Banda (clínico, Universidade da Cidade do Cabo, África do Sul)
Dr. Edwine Barasa (economista em saúde, Programa de Pesquisa KEMRI-Wellcome Trust, Quênia)
Professora Karen Barnes (Farmacologia Clínica, Universidade da Cidade do Cabo, África do Sul)
Professor David Boulware (Pesquisador & Triallist, Universidade de Minnesota, EUA)
Professor Buddha Basnyat (clínico, chefe da unidade de pesquisa clínica da Universidade de Oxford – Nepal, Nepal)
Professor Philip Bejon (pesquisador médico, diretor do Programa de Pesquisa KEMRI-Wellcome Trust, Quênia)
Professor Mohammad Asim Beg (Clínico / Pesquisador, Universidade Aga Khan, Paquistão)
Professor Emmanuel Bottieau (clínico, Instituto de Medicina Tropical, Antuérpia, Bélgica)
Dra. Sabine Braat (Estatística, Universidade de Melbourne, Austrália)
Professor Frank Brunkhorst (clínico, Hospital Universitário Jena, Alemanha)
Dr. Todd Campbell Lee (Pesquisador, Universidade McGill, Canadá)
Professora Caroline Buckee (Epidemiologista, Harvard TH Chan Escola de Saúde Pública, EUA)
Dr. James Callery (Clínico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)
Professor John Carlin (Estatístico, Universidade de Melbourne e Instituto de Pesquisa Infantil Murdoch, Austrália)
Dr. Nomathemba Chandiwana (Clínico de Pesquisa, Universidade de Witwatersrand, África do Sul)
Dr. Arjun Chandna (Clínico, Unidade de Pesquisa Médica do Camboja Oxford, Camboja)
Professor Phaik Yeong Cheah (Ético / Farmacêutico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)
Professor Allen Cheng (clínico, Monash University, Austrália)
Professor Leonid Churilov (Estatístico, Universidade de Melbourne, Austrália)
Professor Ben Cooper (Epidemiologista, Universidade de Oxford, Reino Unido)
Dra. Cintia Cruz (Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical do Pediatra Mahidol Oxford, Tailândia)
Professor Bart Currie (Diretor, HOT NORTH, Escola de Pesquisa em Saúde Menzies, Austrália)
Professor Joshua Davis (clínico, presidente da Sociedade Australásia de Doenças Infecciosas, Austrália)
Dr. Jeremy Day (clínico, unidade de pesquisa clínica da Universidade de Oxford, Vietnã)
Professor Nicholas Day (clínico, diretor da Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)
Dr. Hakim-Moulay Dehbi (Estatístico, University College London, Reino Unido)
Dr. Justin Denholm (Clínico, Pesquisador, Ético, Doherty Institute, Austrália)
Dra. Lennie Derde (Intensivista / Pesquisadora, University Medical Center Utrecht, Holanda)
Professor Keertan Dheda (clínico / pesquisador da Universidade da Cidade do Cabo e Hospital Groote Schuur, África do Sul)
Dr. Mehul Dhorda (Pesquisador Clínico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)
Professora Annane Djillali (diretora da Faculdade de Medicina, Simone Veil Université, França)
Professor Arjen Dondorp (clínico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)
Dr. Joseph Doyle (Clínico, Universidade Monash e Instituto Burnet, Austrália)
Dr. Anthony Etyang (Pesquisador Médico, Programa de Pesquisa KEMRI-Wellcome Trust, Quênia)
Dra. Caterina Fanello (Epidemiologista, Universidade de Oxford, Reino Unido)
Professor Neil Ferguson (Epidemiologista, Imperial College London, Reino Unido)
Professor Andrew Forbes (Estatístico, Monash University, Melbourne, Austrália)
Professor Oumar Gaye (Pesquisador Clínico, Universidade Cheikh Anta Diop, Senegal)
Dr. Ronald Geskus (Chefe de Estatística da Unidade de Pesquisa Clínica da Universidade de Oxford, Vietnã)
Professor Dave Glidden (Bioestatística, Universidade da Califórnia, EUA)
Professor Azra Ghani (Epidemiologista, Imperial College London, Reino Unido)
Philippe Guerin (pesquisador médico, Universidade de Oxford, Reino Unido)
Dr. Raph Hamers (Clínico / Trialist, Unidade de Pesquisa Clínica Eijkman-Oxford, Indonésia)
Professor Peter Horby (Pesquisador Clínico, Centro de Medicina Tropical e Saúde Global, Universidade de Oxford)
Dr. Jens-Ulrik Jensen (Clínico / Julgador, Universidade de Copenhague, Dinamarca)
Dr. Hilary Johnstone (Médico de Pesquisa Clínica, Independente)
Professor Kevin Kain (Pesquisador Clínico, Universidade de Toronto, Canadá)
Dr. Sharon Kaur (Ético, Universidade da Malásia, Malásia)
Dr. Evelyne Kestelyn (Chefe de Ensaios Clínicos, Unidade de Pesquisa Clínica da Universidade de Oxford, Vietnã)
Dr. Tan Le Van (Pesquisador Médico, Unidade de Pesquisa Clínica da Universidade de Oxford, Vietnã)
Professora Katherine Lee (Estatística, Universidade de Melbourne, Austrália)
Professor Laurence Lovat (Diretor Clínico do Centro Wellcome EPSRC de Ciências Intervencionistas e Cirúrgicas, UCL, Reino Unido)
Professor Kathryn Maitland (clínico, Imperial College London / KEMRI Wellcome Trust Program, Quênia)
Dra. Julie Marsh (Estatística, Telethon Kids Institute, Austrália)
Professor John Marshall (Clínico / Pesquisador, Universidade de Toronto, Canadá)
Dr. Gary Maartens (Clínico, Universidade da Cidade do Cabo, África do Sul)
Professor Mayfong Mayxay (Clínico / Pesquisador, Unidade de Pesquisa do Hospital Lao-Oxford-Mahosot-Wellcome Trust, Laos)
Dr. John McKinnon (Clínico / Pesquisador, Wayne State University, EUA)
Dra. Laura Merson (pesquisadora clínica, Universidade de Oxford, Reino Unido)
Dr. Alistair McLean (pesquisador médico, Universidade de Oxford, Reino Unido)
Professor Ramani Moonesinghe (pesquisador clínico, University College London, Reino Unido)
Professor Bryan McVerry (pesquisador médico, Universidade de Pittsburgh, EUA)
Professor William Meurer (clínico / pesquisador médico, Universidade de Michigan, EUA)
Dr. Kerryn Moore (Epidemiologista, Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres, Reino Unido)
Dr. Rephaim Mpofu (Clínico, Universidade da Cidade do Cabo, África do Sul)
Dr. Mavuto Mukaka (Estatístico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)
Dr. Srinivas Murthy (Pesquisador Clínico, Universidade da Colúmbia Britânica, Canadá)
Professor Kim Mulholland (Clínico, Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres, Reino Unido)
Professor Alistair Nichol (Pesquisador Clínico, Universidade Monash, Austrália)
Professor François Nosten (Clínico, Diretor da Unidade de Pesquisa em Malária Shoklo, Tailândia)
Dr. Matthew O’Sullivan (Clínico, Hospital Westmead e Universidade de Sydney, Austrália)
Professor Piero Olliaro (Pesquisador Clínico, Universidade de Oxford, Reino Unido)
Professora Marie Onyamboko (pesquisadora clínica, Escola de Saúde Pública de Kinshasa, RDC)
Dr. Marcin Osuchowski (pesquisador médico, Instituto Ludwig Boltzmann, Áustria)
Professora Catherine Orrell (Farmacologista Clínica, Universidade da Cidade do Cabo, África do Sul)
Professor Jean Bosco Ouedraogo (Pesquisador Médico, WWARN, Burkina Faso)
Dr. Elaine Pascoe (Estatística, Universidade de Queensland, Austrália)
Professor David Paterson (clínico, diretor, UQ Center for Clinical Research, Austrália)
Dr. Kajaal Patel (Pediatra, Unidade de Pesquisa Médica do Camboja Oxford, Camboja)
Dr. Tom Parke (Estatístico, Berry Consultants, Reino Unido)
Professor Philippe Parola (Pesquisador, Universidade de Aix-Marselha, França)
Professor Paul Newton (clínico, University Oxford, Reino Unido)
Professor David Price (Estatístico, Instituto Doherty e Universidade de Melbourne, Austrália)
Professor Richard Price (clínico, Menzies School of Health Research, Austrália)
Professor Sasithon Pukrittayakamee (clínico, Universidade Mahidol, Tailândia)
Dr. Ben Saville (Estatístico, Consultores de Berry e Universidade Vanderbilt)
Professor Jason Roberts (Farmacêutico / Clínico, Universidade de Queensland, Austrália)
Professor Stephen Rogerson (clínico, Universidade de Melbourne, Austrália)
Professora Kathy Rowan (Pesquisadora, Diretora da Unidade de Ensaios Clínicos do ICNARC, Reino Unido)
Dr. William Schilling (Clínico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)
Dr. Anuraj Shankar (Clínico / Trialist, Unidade de Pesquisa Clínica Eijkman-Oxford, Indonésia)
Professor Sanjib Kumar Sharma (Clínico, Instituto Koirala de Ciências da Saúde, Nepal)
Professora Julie Simpson (Estatística, Universidade de Melbourne, Austrália)
Professor Frank Smithuis (pesquisador clínico, diretor da Unidade de Pesquisa Tropical Oxford de Mianmar, Mianmar)
Dr. Tim Spelman (Estatístico, Burnet Institute, Austrália)
Dr. Kasia Stepniewska (Estatístico, Universidade de Oxford, Reino Unido)
Dra. Nathalie Strub Wourgaft (clínica, iniciativa Drogas para Doenças Negligenciadas, Suíça)
Dra. Aimee Taylor (Estatística, Harvard T.H. Chan School of Public Health, EUA)
Dr. Walter Taylor (Clínico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)
Professor Guy Thwaites (clínico, diretor da unidade de pesquisa clínica da Universidade de Oxford, Vietnã)
Professor Tran Tinh Hien (Clínico, Unidade de Pesquisa Clínica de Oxford, Vietnã)
Professor Steven Tong (clínico, Universidade de Melbourne, Austrália)
Professor Paul Turner (Clínico / Pesquisador, Diretor da Unidade de Pesquisa Médica do Camboja Oxford, Camboja)
Professor Ross Upshur (Chefe da Divisão de Saúde Pública Clínica, Universidade de Toronto, Canadá)
Professor Rogier van Doorn (microbiologista clínico, Universidade de Oxford, Reino Unido)
Professor Sir Nicholas White (Clínico, Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailândia)
Professor Thomas Williams (Clínico, Programa de Pesquisa KEMRI-Wellcome Trust, Quênia)
Professor Chris Woods (Pesquisador, Duke University, EUA)
Dra. Sophie Yacoub (Clínica, Unidade de Pesquisa Clínica da Universidade de Oxford, Vietnã) Professora
Marcus Zervos (Pesquisadora da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Wayne, EUA)